코로나 사태가 2021년에 들어 백신 접종 확산으로 잦아들기 시작하면서, 사람들은 다시 일상을 되찾는다. 그러나 바이러스의 변종들이 속출하는 것은 막을 수 없었고, 그대로 40년이 흐른다. 사우스 파크의 초딩들은 이제 중년이 되어 각자의 인생을 살게 된다. 스탠에게 전화한 카일은 과학자인 케니 맥코믹이 죽었음을 알려준다. 흩어졌던 친구들은 케니의 추모 행사에 모여 케니의 죽음이 수상하다며 어린 시절처럼 함께 해결해 보기로 한다.